Forschungsprojekte

Am Heimer-Institut werden Untersuchungen zu erblichen und erworbenen Muskelerkrankungen durchgeführt. Die Schwerpunkte liegen dabei auf den Gebieten der klinischen und morphologischen Phänotypisierung, der wissenschaftlichen Grundlagenforschung zur Pathophysiologie der Erkrankungen sowie der Entwicklung von neuen Therapiekonzepten zur Durchführung von klinischen Studien.

Pathophysiologie der Myofibrillären Myopathien

Myofibrilläre Myopathien (MFM) sind erbliche Muskelerkrankungen, die durch eine progressive Schädigung von Skelett- und Herzmuskulatur gekennzeichnet sind, zu progredienten Lähmungen mit meist schweren körperlichen Beeinträchtigungen und oft zum vorzeitigen Tod durch eine Beteiligung der Atemmuskulatur und Beeinträchtigung der Herzfunktionen führen. Morphologische Kennzeichen sind das Auftreten von Desmin-positiven Proteinaggregaten und eine fortschreitende Zerstörung der Myofibrillen. Die Myofibrillären Myopathien sind eine klassische und zahlenmäßig bedeutsame Untergruppe der Proteinaggregationserkrankungen der quergestreiften Muskulatur (PAM). Die bisher identifizierten Gendefekte betreffen Gene, die für Proteine kodieren, die funktionell oder strukturell mit den Myofibrillen assoziiert sind. Bei etwa der Hälfte der Fälle Myofibrillärer Myopathien ist der ursächliche Gendefekt nicht bekannt. Derzeit bestehen keine spezifischen Therapiemöglichkeiten für die von Myofibrillären Myopathien betroffenen Patienten.

In Kooperation mit dem Medizinischen Proteom-Center der Ruhr-Universität Bochum haben wir eine Methode etabliert, mit der wir die Zusammensetzung der Proteinaggregate bei Myofibrillären Myopathien aufzuschlüsseln. Hierzu werden krankhaft veränderte Areale aus menschlichen Muskelgewebeschnitten mittels Laser-Mikrodissektion ausgeschnitten und anschließend massenspektrometrisch analysiert. Diese Proteom-Untersuchungen liefern wertvolle neue Informationen über Proteine und zelluläre Signalwege, die unser Verständnis der Pathogenese der Myofibrillären Myopathien erweitern und auch dabei helfen, verschiedene Formen Myofibrillärer Myopathien zu differenzieren.

Zur Identifikation neuer Gendefekte, die zu Myofibrillären Myopathien führen, lassen wir das gesamte Exom (Whole Exome Sequencing) von Patienten sequenzieren, bei denen histopathologisch eine Proteinaggregationsmyopathie vorliegt und gleichzeitig Mutationen in den bekannten krankheitsrelevanten Genen ausgeschlossen wurden. Um die Komplexität zu reduzieren und aus den so gewonnenen umfangreichen Datensätzen möglichst krankeitsrelevante Aussagen zu erhalten, erfolgt ein Abgleich dieser Daten mit den Proteom-Daten. Hintergrund ist hierbei, dass bei den bisher bekannten Formen Myofibrillärer Myopathien in der Regel auch das betroffene mutierte Protein in den Proteinaggregaten enthalten ist.

Pathophysiologie der Myofibrillären Myopathien

Therapiestrategien zur Behandlung Myofibrillärer Myopathien

Im Rahmen mehrerer DFG-geförderter Forschungsprojekte haben wir Zellmodelle hergestellt, die die wesentlichen Aspekte zweier häufiger Formen der Myofibrillären Myopathien, der Desminopathie und der Filaminopathie, sehr gut widerspiegeln. Diese Zellmodelle werden nun dazu eingesetzt, die beiden Erkrankungen mittels eines breiten Spektrums zellbiologischer, molekularbiologischer und biochemischer Methoden sowie mikroskopischer Techniken weiter im Detail zu charakterisieren.

Ein wesentlicher Teil der Arbeiten an den Zellmodellen soll dazu dienen, neue Therapiestrategien zur Behandlung Myofibrillärer Myopathien zu entwickeln. In entsprechenden Projektarbeiten werden gentechnische sowie verschiedene pharmakologische Ansätze verfolgt. Die gentechnischen Ansätze haben zum Ziel, die Expression der normalen, nicht-mutierten Form eines betroffenen Proteins, z.B. des Desmins, wiederherzustellen. Für eine pharmakologische Behandlung werden verschiedene Substanzen hinsichtlich einer protektiven Wirkung auf die fortschreitende Zerstörung der Myofibrillen sowie weiterer krankhaft veränderter Strukturen und Prozesse der Muskelzellen getestet.

Um die Möglichkeiten dieser translationalen Forschungsarbeiten zu stärken und im späteren Verlauf auch Überprüfungen neuer Therapieoptionen an Patienten im Rahmen von klinischen Studien zu ermöglichen, haben wir in Kooperationen mit dem Institut für Neuropathologie der Universität Erlangen-Nürnberg, dem Friedrich-Baur-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität München und der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Universität Heidelberg ein Register für Patienten mit Proteinaggregationsmyopathien etabliert.

Therapiestrategien zur Behandlung Myofibrillärer Myopathien

Pathophysiologie der sporadischen Einschlusskörpermyositis

Die sporadische Einschlusskörpermyositis (sIBM) ist die häufigste Muskelerkrankung des höheren Erwachsenenalters und ist durch fortschreitende Lähmungen der Muskulatur gekennzeichnet, insbesondere der Oberschenkel- und Fingerbeugermuskulatur, die im Verlauf der Erkrankung zu schweren Einschränkungen bis hin zur Rollstuhlpflichtigkeit führen können. Zudem kommt es bei vielen Patienten zu Schluckstörungen. In der Muskelbiopsie sind sowohl entzündliche Veränderungen der Muskelfasern als auch „rimmed vacuoles“ nachweisbar, die durch einen Defekt im Abbau von Zellproteinen entstehen.

Analog zu unseren massenspektrometrischen Untersuchungen an Myofibrillären Myopathien führen wir auch an Muskelproben von Patienten mit sporadischer Einschlusskörpermyositis quantitative Proteomanalysen durch. Dazu wurden u.a. die „rimmed vacuoles“ mittels Laser-Mikrodissektion ausgeschnitten, um die dort angereicherten Proteine der zellulären Proteinqualitätskontrolle mittels massenspektrometrischer Analysen nachzuweisen. Dadurch konnten wir bereits neue Erkenntnisse hinsichtlich der Zusammensetzung der „rimmed vacuoles“ bei sIBM gewinnen sowie Hinweise auf krankheitsrelevante zelluläre Signalwege und Adaptationsmechanismen erhalten.

Pathophysiologie der sporadischen Einschlusskörpermyositis

Charakterisierung der Rippling-Myopathie

Die immunogene Rippling-Myopathie ist eine sehr seltene, autoimmun vermittelte Erkrankung der Skelettmuskulatur. Sie ist gekennzeichnet durch eine Übererregbarkeit der Muskulatur mit Muskelkrämpfen und vermehrter Muskelaktion nach Anspannung. Die Erkrankung hat in der Regel einen milden Verlauf, Lähmungen oder Einschränkungen der Gehfähigkeit treten nicht auf. In der Muskelbiopsie zeigen sich autoimmun-bedingte entzündliche Veränderungen und es fehlen zudem bestimmte Muskelmembranproteine an einzelnen Muskelfasern. So ergibt sich ein charakteristisches „Mosaikbild“ angefärbter und nicht angefärbter Muskelfasern in entsprechenden Immunfluoreszenzfärbungen.

Wir untersuchen derzeit Patienten mit klinischen und histologischen Hinweisen auf eine immunogen bedingte Rippling-Erkrankung. Ziel dieser Analysen ist es, antigene Epitope zu charakterisieren, die an der Auslösung und Aufrechterhaltung der autoimmunogenen Erkrankung beteiligt sind. Anhand dieser Arbeiten sollen zukünftige diagnostische Testverfahren und weitere wissenschaftliche Analysen an Zellmodellen dieser Erkrankung entwickelt werden.

Fluoreszenzmikroskop